本发明公开了一种以1,2,3-三氯苯为原料合成三氯苯达唑的方法,以1,2,3-三氯苯为起始原料经三步生成三氯苯达唑。其优点为以价廉的1,2,3-三氯苯作为起始原料,避免了使用致敏强,价格贵的2,3-二氯苯酚。利用l,2,3-三氯苯在高浓度的碱液中水解制得2,3-二氯苯酚钠,与4,5-二氯-2-硝基苯胺在甲苯水溶液两相中反应,不再有游离的2,3-二氯苯酚产生,提高了反应收率,避免了生产时的污染。采用氢催化转移的方法还原4-氯-5-(2,3-二氯苯氧基)-2-硝基苯胺,避免产生大量难以处理,污染环境的铁泥,而所采用的供氢体不仅价格低,而且对环境无任何污染,适合大规模工业化生产。
1.三氯苯达唑的制备方法,其特征是:制备步骤如下:第一步,4-氯-5-(2,3-二氯苯氧基)-2-硝基苯胺的制备:在反应釜中加入1,2,3-三氯苯和浓度为50%~65%的氢氧化钾碱溶液,加热回流6~7小时后加入4,5-二氯-2-硝基苯胺、二甲苯和相转移催化剂TBAB,继续回流反应7~8小时,反应温度为120°C~180°C,在搅拌下缓慢冷却至室温,析出大量棕黄色结晶体,过滤,用冷冻二甲苯洗涤结晶体,抽干,水洗至中性,烘干得到4-氯-5-(2,3-二氯苯氧基)-2-硝基苯胺;第二步,将第一步获得的4-氯-5-(2,3-二氯苯氧基)-2-硝基苯胺溶解在浓度75%~80%的乙醇溶液中,在氢化催化剂雷尼镍或钯碳的作用下进行氢化反应生成4-氯-5-(2,3-二氯苯氧基)1,2-苯二胺,所用供氢体为水合肼;反应温度为50°C-90°C,反应后过滤除去催化剂,不经分离,直接加入氢氧化钾和二硫化碳进行环合反应,反应温度为60°C-80°C,制得5-氯-6-(2,3-二氯苯氧基)-2-巯基-苯并咪唑;第三,将第二步获得的5-氯-6-(2,3-二氯苯氧基)-2-巯基-苯并咪唑与硫酸二甲酯、氢氧化钾在甲醇中反应,反应温度为0°C~25°C;生成三氯苯达唑。
2.根据权利要求1所述三氯苯达唑的制备方法,其特征是:在第二步中,用活性炭脱色。技术领域
本发明涉及兽药三氯苯达唑,尤其涉及三氯苯达唑的制备方法。
背景技术
目前,用于牛、绵羊、山羊等反刍动物的有效杀虫剂为三氯苯达唑,经专利文献和科技文献检索,现有三氯苯达唑的合成工艺主要有如下两种:第一种方法:以2,3-二氯苯酚与4,5-二氯-2-硝基苯胺为原料,缩合反应制得2-氨基-4-氯-5-(2,3-二氯苯氧基)-硝基苯,经还原环合两步反应制得5-氯-6-(2,3-二氯苯氧基)-2-巯基-苯并咪唑,再与硫酸二甲酯甲基化反应制得三氯苯达唑。这在中国专利ZL200910027417.6中有详实报道,该路线采用了易升华并且致敏性极强的2,3-二氯苯酚作为起始原料,生产过程中需要的特别防护,同时该方案采用铁粉作为还原剂,在反应过程中将产生大量的难以过滤的铁泥,对生产设备要求较高,同时又会对环境造成很大污染。第二方法:以2,3-二氯苯酚与1,2,4-三氯苯反应,经高压氨化获得三氯苯达唑,该工艺的反应危险性较大,不适合工业化生产。此方案在《中国兽药杂志》2003年第9期“三氯苯达唑合成工艺研究”有详实介绍。在《中国医药工业杂志》2001年第9期“抗肝吸虫药三氯苯达唑的合成”中也有相关说明。申请人通过多年的研究和试验,找到了一种以1,2,3-三氯苯为原料合成三氯苯达唑的方法。
发明内容
本发明的目的是提供一种三氯苯达唑的制备方法。三氯苯达唑的制备方法如下:第一步,4-氯-5-(2,3-二氯苯氧基)-2-硝基苯胺的制备:在反应釜中加入1,2,3-三氯苯和浓度为50%~65%的氢氧化钾碱溶液,加热回流6~7小时后加入4,5-二氯-2-硝基苯胺、二甲苯和相转移催化剂TBAB,继续回流反应7~8小时,反应温度为120°C~180°C,在搅拌下缓慢冷却至室温,析出大量棕黄色结晶体,过滤,用冷冻二甲苯洗涤结晶体,抽干,水洗至中性,烘干得到4-氯-5-(2,3-二氯苯氧基)-2-硝基苯胺,其熔点为:145°C~150°C;第二步,将第一步获得的4-氯-5-(2,3-二氯苯氧基)-2-硝基苯胺溶解在浓度75%~80%的乙醇溶液中,在氢化催化剂雷尼镍或钯碳的作用下进行氢化反应生成4-氯-5-(2,3-二氯苯氧基)1,2-苯二胺,所用供氢体为水合肼;反应温度为50°C-90°C,反应后过滤除去催化剂,不经分离,直接加入氢氧化钾和二硫化碳进行环合反应,反应温度为60°C-80°C,制得5-氯-6-(2,3-二氯苯氧基)-2-巯基-苯并咪唑;第三,将第二步获得的5-氯-6-(2,3-二氯苯氧基)-2-巯基-苯并咪唑与硫酸二甲酯、氢氧化钾在甲醇中反应,反应温度为0°C~25°C;生成三氯苯达唑。进一步,在第二步中,采用活性碳脱色。本发明的合成化学方程式如下:ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>说明书附图:图1为4-氯-5-(2,3-二氯苯氧基)-2-硝基苯胺的图谱;图2为5-氯-6-(2,3-二氯苯氧基)-2-巯基-苯并咪唑的图谱。具体实施方式:下面举例说明本发明的具体实施方式。实施例1:本发明所述三氯苯达唑的制备步骤如下:第一步,4-氯-5-(2,3-二氯苯氧基)-2-硝基苯胺的制备,即反应式中的化合物III:在反应釜中加入l,2,3-三氯苯43.5kg,50%氢氧化钾水溶液40kg,加热回流7小时后,加入二甲苯150L、4,5-二氯-2-硝基苯胺41.4kg和催化剂TBAB5kg,反应8小时,反应温度控制在125°C,在搅拌下缓慢冷却至室温,析出大量棕黄色结晶体,过滤,用冷冻二甲苯10kg洗涤结晶体,抽干,水洗至中性,烘干得到4-氯-5-(2,3-二氯苯氧基)-2-硝基苯胺54kg,收率:81%,熔点:145°C~150°C,在该物质的图谱如图1所示;其中,l,2,3-三氯苯为反应式中的化合物I;4,5-二氯-2-硝基苯胺为为反应式中的化合物II;第二步,5-氯-6-(2,3-二氯苯氧基)-2-巯基-苯并咪唑的制备,即反应式中的化合物V:将第一步获得的4-氯-5-(2,3-二氯苯氧基)-2-硝基苯胺54kg加入反应釜中,再加入浓度为80%的乙醇540L,加热至溶解后加入催化剂雷尼镍5kg,升温至微沸,开始滴加由12kg水合肼和30L乙醇溶液配制溶液,4~6小时滴完,溶液逐渐褪去黄色,TLC检测反应终点,过滤除去催化剂雷尼镍,用乙醇洗涤滤饼数次,含有4-氯-5-(2,3-二氯苯氧基)1,2-苯二胺的滤液直接用于下步反应,在滤液中,加入氢氧化钾11kg,搅拌待全溶后在25°C~30°C范围内缓缓加入二硫化碳18kg,加完后室温搅拌2小时,然后加热回流10小时,加活性炭2.5kg脱色,继续回流l小时,冷却至30°C以下,过滤,用乙醇洗涤滤饼,蒸馏滤液回收乙醇后,残余液中加入100kg水稀释,用5%盐酸水溶液调节pH值至2~3,过滤,用水充分洗涤至近中性,烘干,得到类白色固体,5-氯-6-(2,3-二氯苯氧基)-2-巯基-苯并咪唑47.5kg,熔点290°C~300°C,收率为85%;其图谱如图2所示,其中,4-氯-5-(2,3-二氯苯氧基)-2-硝基苯胺为反应式中的化合物III;4-氯-5-(2,3-二氯苯氧基)1,2-苯二胺为反应式中的化合物IV;5-氯-6-(2,3-二氯苯氧基)-2-巯基-苯并咪唑为反应式中的化合物V;第三步,三氯苯达唑的制备,即反应式中的化合物VI:将第二步获得的5-氯-6-(2,3-二氯苯氧基)-2-巯基-苯并咪唑47.5kg,氢氧化钾8.5kg,浓度80%的甲醇285kg,加入反应釜中,冰浴冷却至5~10°C,滴加硫酸二甲酯19kg,3小时滴完,继续搅拌3小时,得到含有三氯苯达唑的反应液,在室温条件下,向含有三氯苯达唑的反应液中滴加稀硫酸调pH值至8~9,滴加纯化水50kg,2小时滴完,同温下继续搅拌反应2小时,大量白色固体析出呈厚糊状;加入去离子水80kg,充分搅拌使糊状的固体分散,抽滤,用80kg纯化水浸泡洗涤至中性,离心机甩干,烘干,得到三氯苯达唑粗品42kg,收率为81.5%,用纯度95%的乙醇重结晶,得到目标产物三氯苯达唑39kg,收率为92.8%,含量为99.5%,其中,5-氯-6-(2,3-二氯苯氧基)-2-巯基-苯并咪唑为反应式中的化合物V;三氯苯达唑为反应式中的化合物VI。